“三代同堂”的EGFR-TKI，安全性大比拼！
药物的安全性评价和有效性评价一样，是全面、客观评价一个药物不可或缺的部分，这一过程漫长、复杂、充满挑战。安全性评价贯穿了研发的整个周期，包括临床前研究、临床研究、上市后评价。临床前研究临床前的安全数据大多数从动物实验获得，虽然可进行严谨的设计、进行系统的评价，但其结果往往对人体试验的参考价值有限，仅对首次人体试验(firstinhuman，FIH)的最低剂量计算，以及药物可能侵害脏器提供一定参考。临床研究一个新药是否具有良好的疗效以及可以耐受的安全性，必须通过严格的I～III期人体临床研究进行验证：I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价；
II期研究是小规模的药物效果和安全性研究，其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据；
III期研究是药物治疗作用确证阶段，其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。
Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验结束的时候都应该对新药所有的安全性资料进行系统评价，尤其Ⅲ期结束后的安全性汇总报告是新药申请的重要组成部分。上市后评价一个药物成功上市并不意味其安全性评价的终止。受观察期的限制，上市前研究不能全面发现发生率较低的和远期的不良反应；由于上市后使用药物的患者更多，不符合临床试验入选标准的患者也可能会使用该药物，因而可能有更大的可能性观察到之前临床试验中未发现的不良反应。上市后评价的核心在于获益-风险分析，通过获益-风险评估，上市后的药品可能被修改说明书，限制使用，甚至撤销，以保障合理用药。上市后药物安全性评价方法包括IV期临床研究、上市后药品的不良反应监测病例报道/分析等。EGFR-TKI的安全性年首个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼获批上市，开启肺癌精准治疗时代；年第二代产品阿法替尼一线适应证获批；年第三代EGFR-TKI奥希替尼上市，解决了TM突变耐药患者的治疗问题，并在年创造了EGFR-TKI单药一线治疗总生存（OS）记录。自此，临床上的EGFR-TKI进入三代同堂的阶段。目前上市的EGFR-TKI产品，除了近期以II期研究在我国有条件获批的国产第三代EGFR-TKI，其他产品的安全性都经历了高质量的III期研究验证，并且也接受了不同年限的上市后评价。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南证据块中[1]，上市时间较长的吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼证据级别达5级。奥希替尼上市3年，在3年中已多次在《新英格兰医学杂志》上发表关键性III期研究结果，证据级别达到了4级（图1）。图1：NCCN证据块-证据质量EGFR-TKI的常见不良事件（AE）[2]有腹泻、肝损伤、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、间质性肺疾病等。最常见的AE是腹泻和肝损伤（表1）。表1：EGFR-TKI在III期临床中的常见AEALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶NCCN非小细胞肺癌指南证据块中，对不同的EGFR-TKI进行了安全性分级。在一线治疗中，上市时间最长的第一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼偶尔出现*性，被评为较高的4级[1]；而在TM突变阳性二线治疗中，第三代EGFR-TKI奥希替尼也被评为4级[1]，拥有较好的安全性。图2：NCCN证据块-安全性三代EGFR-TKI临床应用选择表2：EGFR-TKI的≥3级AE发生率和需要剂量调整的患者比例
奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC患者，OS突破3年[3]，创单药EGFR-TKI的记录。III期研究中奥希替尼的安全性良好，治疗过程剂量调整比例小。NCCN指南将其作为EGFR敏感突变NSCLC患者唯一的一线优选推荐[4]。
而另一个国产第三代EGFR-TKI目前仅在中国获批，其获批主要基于一项开放标签、多中心、单臂II期临床研究，研究初步显示其安全性不错。但由于样本量较小，还有待III期临床研究以及上市后IV期临床研究的安全性评价。参考文献
[1]NCCNEvidenceBlock,Version1.-November6,
[2]Recondo,G.,Facchinetti,F.,Olaussen,K.A.etal.MakingthefirstmoveinEGFR-drivenorALK-drivenNSCLC:first-generationornext-generationTKI?.NatRevClinOncol15,–().[3]RamalingamSS,VansteenkisteJ,PlanchardD,etal.OverallSurvivalwithOsimertinibinUntreated,EGFR-MutatedAdvancedNSCLC.NEnglJMed.;(1):41–50.[4]NCCNGuidelinewithNCCNEvidenceBlocks-Non-SmallCellLungCancerVersion2.审校专家田辉教授
田辉，医院副院长、胸外科主任、主任医师，山东大学二级教授、博士生导师，山东省泰山学者特聘专家，享受国务院*府特殊津贴专家。国际食管疾病学会中国分会理事、中国医师协会胸外科医师分会常委、中国医师协会内镜医师分会胸腔镜专业委员会常委、山东省医师协会腔镜外科医师分会胸腔镜委员会主任委员。
伍钢教授
伍钢，二级教授、博士生导师，医院肿瘤中心主任。中国医师协会肿瘤放射治疗医师分会副会长、中华医学会肿瘤放射治疗分会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）常委、湖北省医学会肿瘤放射治疗分会主任委员、中国医促会肿瘤放疗专业委员会副主委、CSCO智慧医疗专业委员会副主委、CSCO非小细胞肺癌专业委员会常委、中国抗癌协会理事、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委。
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