摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是恶化程度高、治疗难度大的肺部癌症，其发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关，如表皮生长因子受体突变、间变性淋巴瘤激酶重排等。靶向药物的出现为NSCLC治疗提供了新方向，吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、劳拉替尼及多靶点抑制剂为常见的靶向治疗药，临床试验结果也显示出一定的疗效。对近年来国内外有关NSCLC相关靶向治疗药物中的部分值得引起注意的临床试验研究结果进行综述，以期为制定相关的临床用药方案提供依据。
非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）是恶化程度高、治疗难度大的肺部癌症，其发病率占所有肺癌发病率的80%～85%［1］。年统计数据显示，全球范围内新增肺癌患者超过万人，而其中由肺癌导致的死亡事件高达近万人［2］。由此可见，NSCLC的发病率及致死率均较高，严重危及患者的生命健康。此外，NSCLC患者的5年生存率很低，常用的治疗方法包括手术切除、含铂化疗及放疗等，然而常用治疗手段并不能扭转NSCLC患者治疗获益较差的情况，含铂双药化疗后患者的5年生存率低于5%等［3-4］。
随着医药科学发展，近年来靶向治疗药物的出现为NSCLC患者的治疗提供了新方向。根据美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）NSCLC诊疗指南［5］、中国临床肿瘤协会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）NSCLC诊疗指南［6］及有关文献报道，目前表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）重排及多靶点抑制剂等为NSCLC患者常见突变靶点。吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、劳拉替尼及一些有代表性的多靶点抑制剂（如安罗替尼、舒尼替尼、阿西替尼）等为常见的靶向治疗药，不同药物的作用靶点不同，与其相关的安全性和有效性也有所差异。这些药物的临床试验数据的归纳整理对后续临床合理用药以及开展临床试验具有重要的参考价值。本文对近年来国内外有关NSCLC相关靶向治疗药物中部分值得引起注意的临床试验研究结果进行综述，以期对NSCLC靶向治疗的用药方案制定以及新药研发提供参考。
1EGFR突变抑制剂
EGFR通过其参与的相关通路活化后影响细胞的增殖和分化、信号的传导、血管的形成以及细胞凋亡的抑制等［7-9］。外显子19和21是EGFR突变最常见的突变位点，占总发生率85%～90%，称为经典型突变；其余10%为少见突变，如TM、20ins、LQ等［10］。
1.1 奥希替尼
奥希替尼由阿斯利康研发，年11月13日通过美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）的审查后在美国上市，是治疗NSCLC患者的第三代EGFR酪氨酸酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）［11-12］。
有关奥希替尼一线用药的临床研究显示，奥希替尼剂量在80、mg的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）分别为67%、87%，中位无进展生存期（progressfreesurvival，PFS）为22.1个月和19.3个月，因而该药在临床的给药方式为口服，推荐剂量为80mg［13］。
奥希替尼的Ⅱ期临床试验（AURA试验）补充研究显示：有效纳入名患者均po奥希替尼80mg，1次/d，无对照药。主要结局指标为通过盲法独立审查（blindedindependentcentralreview，BICR）的ORR；次要结局指标为缓解持续时间（durationofresponse，DoR）、肿瘤萎缩（tumorshrinkage）、PFS、总生存期（overallsurvival，OS）、安全性、耐受性及相关药动学指标。结果显示：ORR值为62%（/）。在次要结局指标的变化中，DoR为15.2个月；PFS方面，一线队列患者中位PFS为2.3个月，二线队列患者为11.0个月，三线及以上队列患者为12.4个月；在第6、9、12月，无进展患者比例分别为70%、58%、52%；OS方面，收集数据截止时54名患者已死亡（27%），未及中位OS；最常见的不良反应为腹泻、皮疹、甲沟炎和皮肤干燥。总的来说名应答者中有99名患者（98%）出现了有记录的首次应答，大多数（94%）患者可见肿瘤萎缩；其中在靶病灶的大小变化中，平均最佳百分比变化（较基线靶病灶大小）为缩小42.7%。该试验研究结果显示po奥希替尼80mg、1次/d提供了更高的反应率，有效延长了患者的无进展生存时间［14］。
在针对全球范围的奥希替尼或铂类联合培美曲塞在EGFR-TM阳性突变的肺癌患者的随机Ⅲ期开放性临床试验中，共纳入了名晚期NSCLC患者，按照2∶1比例接受奥希替尼（名患者po奥希替尼80mg，1次/d）或铂类联合培美曲塞疗法［名患者iv培美曲塞mg/m2＋iv顺铂（75mg/m2）］，1次/3周，直至6个周期（允许培美曲塞维持疗法）［15］。该试验的主要指标为PFS，奥希替尼组患者的中位PFS（10.1个月）显著高于铂类联合培美曲塞组（4.4个月），两组比较有统计学差异（P＜0.）。在次要结局指标中，奥希替尼组的ORR（71%）显著优于铂类联合培美曲塞组（31%），两组比较有显著差异（P＜0.）；在名伴有中枢神经系统转移的NSCLC患者中，口服奥希替尼的患者中位PFS长于铂类联合培美曲塞疗法（8.5个月vs4.2个月）；发生3级及以上不良反应的患者中，奥希替尼组患者的比例（23%）低于铂类联合培美曲塞疗法组（47%）。因此，对于经一线EGFR-TKI疗法进展的TM突变的晚期NSCLC患者（包括中枢神经转移的患者）奥希替尼疗法相较于铂类联合培美曲塞疗法展现出了更好的疗效［15］。
Ramalingam等［16］通过双盲、随机Ⅲ期临床试验（NCT）报道，在纳入名无既往治疗史的晚期EGFR突变（外显子19缺失或者LR突变）的NSCLC患者中，按照1∶1的比例给予患者奥希替尼（80mg、1次/d）或1种EGFR-TKI（吉非替尼mg、1次/d或厄洛替尼mg、1次/d）。结果显示：奥希替尼组中位OS为38.6个月，对照组为31.8个月。经过3年试验，奥希替尼组28%（79/）的患者和对照组中9%（26/）的患者仍在接受试验方案；奥希替尼组和对照组患者中位暴露时间分别为20.7、11.5个月；在3级或以上的不良反应方面，奥希替尼组患者相关不良反应的发生率为42%，对照组不良反应发生率为47%。由此可见，在先前未经治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者中，相比于使用对照组EGFR-TKI治疗的患者来说，使用奥希替尼治疗的患者获得了更长的总生存期；同时，奥希替尼组获得了更长的药物暴露时间；然而，在药物安全性方面，两组患者所得到的结果不相上下。因此，相比对照组的EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼），未经治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者使用奥希替尼可以为患者带来更好的生存获益。
1.2 吉非替尼
吉非替尼作为EGFR-TKI的第一代靶向抑制剂，由阿斯利康公司开发，于2年7月在日本上市、3年5月在美国上市，并于4年12月在中国获批上市，其在临床也得到了广泛的应用［17-20］。
Hosomi等［21］报道了随机纳入名新诊断的EGFR突变的转移性的NSCLC患者，单用吉非替尼疗法对比吉非替尼联合化疗（吉非替尼联用卡铂或培美曲塞）治疗患者的安全性和有效性。试验主要的结局指标为PFS、PFS2（从随机抽取之日起到理论上基于铂类治疗和吉非替尼治疗皆无效为止的一段时间）和OS；次要结局指标为ORR、安全性和生命质量（qualityoflife，QOL）。两组试验的剂量分别为：单用吉非替尼组po吉非替尼mg、1次/d；联合用药组（吉非替尼＋卡铂＋培美曲塞）po吉非替尼mg、1次/d，联合iv卡铂及培美曲塞mg/m2，完成相关要求的治疗周期后，进行吉非替尼和培美曲塞的维持治疗。试验结果显示联合治疗组的ORR值及PFS值优于吉非替尼单用组（均P＜0.）；PFS2没有显著差别（P=0.）；中位OS在联合治疗组显著长于单用吉非替尼组（50.9vs38.8个月，P=0.）。在安全性方面，如血液*性，联合治疗组治疗相关的3级及以上不良反应发生率高于单用吉非替尼组（65.3%vs31.0%）；QoL方面没有显著差异；联合治疗组发现1例与治疗相关的死亡病例。由此可知，与单用吉非替尼相比，尽管联用吉非替尼和卡铂及培美曲塞的OS获益需要进一步确证，但是在可接受的不良反应内，联用疗法延长EGFR突变的晚期NSCLC患者的PFS。
就OS获益情况而言，Yoshioka等［22］在1项对比分别给予ⅢB/Ⅳ期或术后复发的EGFR突变的NSCLC吉非替尼或顺铂联用多西他赛的化疗方案作为一线方案的随机Ⅲ期试验（WJTOG试验）患者最终OS获益情况的临床试验中发现，吉非替尼较顺铂联合紫杉醇疗法，一线方案使用过程中患者在OS获益方面未见优势。将患者随机分为2组，分别按照G组：po吉非替尼mg/d，CD组iv顺铂80mg/m2＋iv多西他赛60mg/m2，每21天为1个周期，共给药3～6个周期。试验最终纳入名患者（每组86名患者），G组的生存率为79.1%，CD组的生存率为68.6%。除此以外，G组中位OS为34.9个月，CD组中位OS为37.3个月（P=0.）。多因素分析确定ⅢB/Ⅳ期和术后复发为疾病的独立预后因素，风险比（hazardratio，HR）为0.（P＜0.）。而对比ⅢB/IV期和术后复发患者中位PFS分别为G组45.5个月和CD组32.8个月。由此可见，在一线治疗中，相较于联用顺铂与多西他赛，单用吉非替尼组没有显示出明显的OS获益；此外，尽管术后复发患者都出现了转移性疾病，但是术后复发患者的OS获益情况优于ⅢB/Ⅳ期的患者。
1.3 厄洛替尼
厄洛替尼作为EGFR-TKI的第一代靶向抑制剂，于4年11月在中国上市，在临床治疗中得到了广泛的应用［5］。
Zhong等［23］发现在对比厄洛替尼和吉西他滨联合顺铂（GC化疗方案）作为ⅢA-N2期晚期EGFR突变阳性的NSCLC患者新辅助疗法获益情况的随机化的开放性Ⅱ期临床试验中，共纳入有效患者71例，其中厄洛替尼组患者37名（po厄洛替尼mg/d，给药42d后手术，术后po厄洛替尼mg/d共12个月或至患者疾病进展），GC化疗组患者34名（进组第1～8天iv吉西他滨1mg/m2及第1天iv顺铂75mg/m2，3周为1个周期，共2周期，并在切除术后给予同样方案至2个周期），试验的主要结局指标为ORR，次要结局指标为PFS、OS、不良反应的发生和耐受性等。试验结果显示ORR方面，厄洛替尼组为54.1%、GC化疗组为4.3%（P=0.）；中位PFS方面，厄洛替尼组21.5个月，GC化疗组为11.4个月，两组比较差异显著（P＜0.）。说明厄洛替尼组患者的PFS值显著提高，展现了良好的获益情况。
1.4 厄洛替尼和吉非替尼安全性及有效性的对比研究
在1项对比厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC患者治疗过程中安全性及有效性的Ⅲ期临床试验中［24］，共纳入名患者，其中厄洛替尼组名（po给药mg/d），吉非替尼组名（po给药mg/d），2组均给药直至患者疾病进展或出现不耐受的不良反应，PFS为主要结局指标。试验结果显示，厄洛替尼与吉非替尼的中位PFS分别为13.0、10.4个月（P=0.），中位OS分别为22.9、20.1个月（P=0.），响应率（responserate，RR）为56.3%和52.3%（P=0.）；两组中的3～4级不良反应无显著差异（P=0.）。在两药不良反应情况相似的情况下，其疗效及安全性在EGFR（外显子19或21基因）突变的晚期NSCLC患者中无明显差异。因此，在相关患者的临床方案制定中，当涉及厄洛替尼和吉非替尼的治疗方案选择时，建议应仔细斟酌。
2ALK重排抑制剂
ALK含有29个外显子，在NSCLC患者中的阳性率为4%～5%［25-28］。研究表明既往少量或无吸烟史的年轻患者相较其他患者更加容易出现ALK基因突变，且当其突变时，其他驱动基因通常不会发生变异［29］。
劳拉替尼由辉瑞公司研发，于年11月在美国由FDA通过审评批准上市，研究发现其可透过血脑屏障，并在脑内可检出药物活性，适用于伴脑转移的ALK耐药的晚期NSCLC患者［30-31］。
劳拉替尼作为第三代ALK激酶抑制剂，Solomon等［32］报道考察了其对ALK阳性突变或者ROS-1阳性突变的晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验，将名患者分为7组：第1组（n=30）：ALK（+），无既往治疗史；第2组（n=27）：ALK（+），既往使用过克唑替尼治疗且无化疗史；第3a组（n=32）：ALK（+），既往使用过克唑替尼治疗且有化疗史；第3b组（n=28）：ALK（+），既往使用过1次非克唑替尼的ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗，有无化疗史均可；第4组（n=66）：ALK（+），既往使用过2种ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗，有无化疗史均可；第5组（n=46）：ALK（+），既往使用过3种ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗，有无化疗史均可；第6组（n=47）：ROS1（+），有相关既往治疗史。试验结果显示，第1组ORR为90.0%，颅内缓释率66.7%；第2组ORR为69.5%；第2～3a组ORR为32.1%，颅内缓释率87.0%；第3b组ORR为90%，颅内缓释率55.6%；第4～5组ORR为38.7%，颅内缓释率53.1%；第2～5组ORR为47.0%，颅内缓释率63.0%。在安全性方面，最常见的不良反应为高胆固醇血症和高三酰甘油血症。其中，高胆固醇血症的总发生率为81%（/），3～4级不良反应发生率为16%（43/）；高三酰甘油血症的总发生率为60%（/），3～4级不良反应发生率为16%（43/）。严重不良反应事件发生率为7%（19/）；3%（n=7）的患者由于治疗相关的不良反应停止治疗。试验中无治疗相关的死亡病例报道。由此可见，劳拉替尼展现了其在ALK阳性突变NSCLC患者（无既往治疗史、既往克唑替尼治疗后进展、既往二代ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展、既往使用3种ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展）中可观的整体活性及颅内活性，符合其广泛地用于ALK突变患者和中枢神经渗透作用的报道。因此，劳拉替尼可作为伴有ALK阳性突变的NSCLC患者，尤其是脑转移患者在一线或后续治疗中有效的治疗选择。
3 多靶点酪氨酸激酶抑制剂
多靶点酪氨酸激酶抑制剂通常作用于肿瘤细胞和血管的多个靶点，并对各靶点产生协同作用，通过抑制肿瘤组织血管的生成，从而抑制肿瘤细胞生长［33-34］。
3.1 安罗替尼
安罗替尼是由正大天晴研发，于年5月在中国通过审批予以上市，通过抑制肿瘤血管生成从而抑制肿瘤生长［35-37］。
Han等［38］报道了多中心、随机化的关于安罗替尼作为三线治疗方案对于晚期难治性NSCLC患者的Ⅱ期临床试验，共纳入了名患者，按照1∶1的比例随机分为两组，分别为安罗替尼组（n=60，po安罗替尼12mg，1次/d，服药2周停药1周，3周1循环）或安慰剂组（n=57），主要结局指标为PFS。结果显示，安罗替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为4.8、1.2个月（P＜0.0），安罗替尼组延长了患者中位PFS；，安罗替尼组和安慰剂组ORR值分别为10%、0%（P=0.）；中位OS分别为9.3、6.3个月（P=0.）；不良反应方面，安罗替尼组的发生频率高于安慰剂组，其中安罗替尼组3～4级不良反应的发生率为21.67%。因此认为安罗替尼作为三线治疗方案对于晚期难治性NSCLC患者在PFS获益方面显著优于安慰剂组，并展现了良好的耐受性。
为更进一步探索安罗替尼的相关疗效，Han等［39］报道了晚期NSCLC患者的三线及以上治疗方案的Ⅲ期临床试验，从中国的31医院纳入有效患者名，按照2∶1比例随机分成2组，分别为安罗替尼组（名，其中女性患者名、男性患者名）和安慰剂组（名，女性患者46名、男性患者97名），安罗替尼组及相关安慰剂组按照po给药12mg、1次/d，服药2周停药1周及3周1循环的方案，主要结局指标为OS，次要结局指标为PFS、ORR及安全性等。试验结果显示：安罗替尼组和安慰剂组的中位OS分别为9.6、6.3个月（HR=0.68，P=0.）；安罗替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为5.4、1.4个月（HR=0.25，P＜0.）；安罗替尼组最常见的3级及以上的不良反应为高血压和低钠血症。根据该试验结果可以发现，安罗替尼组的患者在中位OS方面和中位PFS方面都获得了明显的改善；除此以外，安罗替尼对于晚期NSCLC患者表现出了良好的耐受性并展现出了其用于相关患者三线及以上治疗方案的潜力。
3.2 舒尼替尼
舒尼替尼由辉瑞公司研发，6年在美国通过审查上市，于7年在中国上市；其具有抗肿瘤和抗血管生成作用，主要以血管内皮生长因子受体、c-Kit、PDGFR-α受体、PDGFR-β等受体为靶点发挥作用［40］。
Baggstrom等［41］的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验研究中，对比铂类联合化疗后使用舒尼替尼作为维持疗法对于晚期ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者疗效。共计纳入晚期经4个周期的一线铂类双重化疗（是否使用贝伐单抗均可）的无进展的晚期NSCLC患者名（其中10名患者未接受维持治疗：4名接受安慰剂治疗，6名接受舒尼替尼治疗）。试验开始时患者被随机分组分别接受舒尼替尼（37.5mg/d）或安慰剂治疗，治疗持续至不可接受的不良反应或疾病进展或患者死亡等情况发生，主要结局指标为PFS。结果显示：舒尼替尼和安慰剂的中位PFS分别为4.3、2.6个月（HR=0.62，P=0.）；舒尼替尼和安慰剂的中位OS分别为11.7、12.1个月，两组比较无统计学意义（P=0.89）；不良反应方面，舒尼替尼组患者3～4级不良反应发生率大于5%的为疲劳（25%）、血小板减少（12%）、高血压（12%）、皮疹（11%）、黏膜炎（11%）、嗜中性白细胞减少（7%）以及贫血（6%），安慰剂组无相关的不良反应发生；5级不良反应方面，舒尼替尼组共报告3例（分别为1例出血事件、1例肺部相关事件、1例死亡），安慰剂组报告2例（1例为肺部相关事件、1例为血栓栓塞）。总的来说，舒尼替尼作为维持疗法是安全的并增强了ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的PFS，但是并未对患着的总生存期产生影响。从目前已有的舒尼替尼对患者总生存期的结果来看，该研究认为舒尼替尼没有进一步研究的空间。
3.3 阿西替尼
阿西替尼于年4月在中国批准上市，主要以VEGFR受体、c-Kit受体和PDGFR-β受体为靶点，在VEGFR相关通路展现出了良好的抑制能力［42-43］。
Twelves等［44］报道在1项随机化的多中心、开放性的关于晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验中，使用阿西替尼联合紫杉醇及卡铂对比贝伐珠单抗联合紫杉醇及卡铂治疗作为一线治疗方案，按照辅助疗法及性别对ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者（有效纳入名患者）进行1∶1随机化分层，分别给予阿西替尼（58名患者，5mg/次，2次/d）或贝伐单抗（60名患者，15mg/kg，
1次/3周），两组均给予紫杉醇（mg/m2，1次/周）或卡铂（AUC=6mg·min/mL，1次/3周）。该试验在初步分析后中断。初步分析结果显示，阿西替尼联合疗法与贝伐单抗联合疗法的中位PFS分别为5.7、6.1个月（P=0.64），阿西替尼联合疗法与贝伐单抗联合疗法的中位OS分别为10.6、13.3个月（P=0.70），未见显著提高；2组的ORR分别为29.3%、43.3%；主要的3～4级不良反应包括嗜中性白血球减少症（28%vs20%）、疲劳（14%vs7%）以及高血压（14%vs7%）等。该研究认为相较于贝伐单抗联合疗法，阿西替尼联合方案的使用引起患者3～4级不良反应发生率相对更高，由此可见阿西替尼疗法并没有改善疗效，且耐受性较差，临床使用时应予以慎重考虑。
4 结语
在国内外众多的关于NSCLC的临床试验中，一些靶向治疗方案的加入使患者的用药方案更加个体化，且具有针对性，在临床使用过程中展现出了良好的生存获益。其中，一些靶向药物在近年来取得的研究成果值得引起重视。
4.1 临床研究结果的启示
首先，在EGFR-TKI方面，奥希替尼取得的研究成果令研究者为之振奋［14-16］，其为患者带来的突出生存获益，即有效延长了PFS和OS，使其在NSCLC指南中的地位由三线用药，跃居为一线用药；此外针对诸如有关不同EGFR-TKI之间安全性和有效性对比的临床试验研究也在进行，部分试验也取得阶段性结果，如厄洛替尼与吉非替尼的比较［24］，临床上可用以参考。
其次，发生脑转移的NSCLC患者，由于血脑屏障的存在使得相关药物在脑内的作用受到限制，而在ALK重排抑制剂方面，劳拉替尼表现出较好的颅内活性，也为伴脑转移的NSCLC患者带去了更多的选择和福音［32］。
最后，在多靶点抑制剂方面，越来越多的多靶点抑制剂投入到临床使用中，多以三线及以上用药为主。在有关安罗替尼的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中［38-39］，均可见明显的PFS和（或）OS受益，为三线及以上NSCLC患者带去了更多的用药选择；在舒尼替尼的相关临床试验中［41］，研究人员发现由于其未对患者总生存期的延长产生影响，认为舒尼替尼没有进一步研究的空间，对于相关临床研究及基础研究的工作无疑也提供了很好的参考与警示；同样，在阿西替尼的临床试验中［44］，该试验的研究者发现阿西替尼疗法没有改善疗效，且耐受性差，临床使用时应予以慎重考虑。
由此可见，相关临床试验的稳步开展与进行的确为临床用药提供了更多的证据支撑。此外，由阿西替尼和舒尼替尼等临床试验的试验结果也可以看出，研究者对一些靶向药物的药效研究中，得到的临床获益并不显著或突出的试验结果同样对相关的科研工作具有一定的指导意义。
4.2 临床研究应注意的问题
尽管目前关于NSCLC靶向治疗药物的临床研究取得一定进展，但是也存在一些问题，应辨证地看待这些问题以及可能隐含的问题。
一方面，近年来国内外的各项有关NSCLC药物如火如荼的开展，同时一些药物的临床试验结果也取得了可喜的成绩，然而针对目前关于NSCLC药物疗效的问题仍有很多亟待后续研究者解决和讨论的问题。例如，（拟）新上市药物的联合用药效果，无论是其与铂类药物的疗效对比，或是与常见的一线或二线用药方案的对比都还需要进一步探索研究。其次，对新药在NSCLC患者临床上有争议的问题，如其用药顺序的问题（是否有可能在一线治疗方案失败后就采取新的相关药物介入？或是在相关二线药物无效时介入新药疗法？哪种方案对患着未来长期的病情改善效果更好？）是否有机会通过多种用药方案的合理使用，使得NSCLC患者的用药管理趋向慢病管理化？因此，从根本上改善NSCLC患者的生存状态和生存质量，使NSCLC患者的常态走向慢病状态，而非高死亡率的危急状态，显得尤为关键。
另一方面，NSCLC药物的不良反应问题也值得引起重视。临床一些靶向药物确实展现出了优良的临床获益，但是肿瘤患者身体虚弱，其发生的不良反应却令患者苦不堪言。如何通过建立有效临床应对或预防机制改善相关不良反应的发生，如何通过及时的干预措施避免NSCLC患者相关不良反应的进展（避免进展为严重的不良反应），从而最大限度地减轻NSCLC患者的痛苦显得尤为重要。因此，对NSCLC相关药物不良反应的探索的重要性也是毋庸置疑的。
除此以外，目前对NSCLC靶向治疗方案仍存在一些争议，需要相关研究者共同解决和讨论。首先，在临床相关治疗方案制定时，常对吉非替尼以及涉及厄洛替尼的用药选择存在困惑，而研究结果显示［24］，二者的疗效在晚期NSCLC（EGFR外显子19或21基因突变）患者中的疗效和安全性方面无显著差异，因此在涉及这两种药物使用时，期待相关医药工作者将相关结果作为参考，以制定更加完善且适合患者的治疗方案［14］。其次，由于血脑屏障的存在，NSCLC患者伴有脑转移发生的治疗仍是临床治疗中的棘手问题，因此仍需要更多的可用于伴有脑转移NSCLC患者的药物的研发和探索，从而延缓相关的疾病进展和改善其生活状态。最后，多靶点酪氨酸激酶抑制剂方面也依旧存在一些问题亟待讨论和处理，如是否多靶点酪氨酸激酶抑制剂的加入会更易引发NSCLC患者耐药及其他不良反应事件的的发生；相关多靶点抑制剂是否可以用于二线用药方案当中及相关临床试验的探索；是否有更多的临床用药方案可以用来预防严重的（3～4）级不良反应的发生发展及患者耐药的产生等。
综上，随着近几年来新的靶向药物投入临床使用及其数量的增加，更多的临床方案被纳入进相关指南中，探索NSCLC靶向用药，对控制疾病进展和提高患者生存质量以及对指导临床合理用药具有重要的现实意义。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来源：刘禹杉，何馨彤，杜荣蓉，张紫筝，曲连悦，林建阳．非小细胞肺癌靶向治疗药物的临床研究进展[J].药物评价研究,2,44(2):-.
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