EGFR基因阳性突变的肺癌患者可以使用多种靶向药物，第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼，第二代靶向药物达克替尼和阿法替尼，以及第三代靶向药物奥希替尼。
目前随着多项临床研究的开展，奥希替尼已被推荐用于肺癌的一线治疗。但奥希替尼是一种靶向药物，该药耐药之后会如何用药，患者究竟会走到一种什么样的情况？癌度今天给大家编译的一篇文章就来回答这一问题。
体外细胞试验证实的EGFR靶向治疗耐药轨迹
通过体外细胞学试验，我们证实了EGFR基因敏感突变的肺癌细胞系，如果出现了CS突变，则会对第三代靶向药物奥希替尼耐药，且对其他不可逆抑制剂阿法替尼和达克替尼也耐药。但是会对第一代靶向药物吉非替尼敏感。
临床试验证实的EGFR耐药路径
尽管有体外试验证据，那么究竟患者在临床使用靶向药物的时候是什么情况呢？研究者在数据库查询到这样一个案例。
这是一名52岁越南从未吸烟女性，被诊断为肺腺癌且广泛转移到胸膜、腹部淋巴结、肾上腺、肝脏、骨骼和大脑。液体活检和胸膜液的细胞学检查证实了存在EGFR基因的19号外显子缺失突变。
患者每天使用80毫克的三代靶向药物奥希替尼进行治疗，毒副作用可以耐受。轻度皮疹、甲沟炎和血小板减少症。而且影像学检测证实肿瘤病灶显著缩小。脑内的转移病灶近乎完全消失。
10个月以后，尽管奥希替尼仍能控制病情。但是发现了新的无症状脑转移灶。患者开始加量奥希替尼至毫克一天。但是似乎还是没有能起到什么控制作用，一个月之后患者的肺部、胸膜和腹部出现全身性的进展。此时患者再次进行了液体活检，使用的是美国FoundationOne公司的检测产品，显示出现了EGFR基因的CS突变，同时还有TP53的一个突变，但是我们知道TP53是没有靶向药物的。
由于CS是奥希替尼的耐药突变，因此患者停掉了奥希替尼，开始使用大剂量的厄洛替尼，每周使用毫克。患者对特罗凯具有良好的耐受性，且身体多个病灶出现缩小，病灶得以缓解。该方案维持了4个月，在第5个月、第5.5个月的时候出现脑进展以及胸部的疾病进展。在临床证实显著进展之前进行了液体活检，证实存在了EGFR基因的19外显子缺失突变（丰度81.6%）、CS突变（丰度49.1%）、TM突变（丰度0.2%）和TP53RW突变（丰度24.5%）。并证实TM突变和CS突变是顺势构型。由于快速的病情恶化，患者最终进入临床关怀护理，最后在从靶向治疗中受益18个月后，患者去世。
路要走下去，希望还会有
这项研究分析了EGFR靶向药物使用期间，不可避免的耐药问题，我们总是逃避三联耐药突变，但似乎它最终还是会走到这一步。
尽管之前有报道三代靶向药物耐药的原因中CS的概率不大，仅为7%，但可能该研究的基因组临床代表性不够，目前也有研究证实这一概率会占到30%。不管EGFR基因CS概率究竟是多少，但有一个一代靶向药物接着。最让人头痛的还是如何避免出现三联突变。
有临床研究使用奥希替尼与MEK抑制剂司美替尼联合来延缓耐药。另外一个策略是通过一些药物组合来解决EGFR三联耐药突变的问题（EGFR-TM/CS），如靶向EGFR的蛋白抗体JNJ，以及U3-的联合。
我们在使用靶向药物有效期间，一定要密切