——前言——
最无聊的时间就是等飞机等高铁的时刻了，百无聊赖，不如写点自己以前就特别想写的东西。我一直以来的脑海中固有的想法是免疫药物在适应症上的进展正在重复靶向药的时代。以当下最火热的双抗及ADC赛道为例，Her2之于曲妥珠单抗的成就，正如PD-1之于O药和K药的成就。而要想再进一步，必须突破Her2靶点及PD-1靶点的束缚。Her2ADC开始向Claudin18.2、Trop2等靶点开始突破。PD-1抑制剂开始向CD47等靶点进行突破。当然，靶点突破是艰难的，联用成为成药风险最低的选择。Her2ADC开始与PD-1单抗联用，并在尿路上皮癌取得惊艳数据。PD-1单抗开始向双抗及LAG3、TIGIT抑制剂联用。这是研发领域的发展脉络。而在临床适应症推广策略方面，犹如Her2阳性乳腺癌领域曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联用由晚期一线向围手术期的曲帕双靶标准治疗的前移。双抗及单抗正在由后线向前线进行前移，路径也是一样的。
本文聚焦于另一个研究火热的靶点：c-Met，正好也是ADC和双抗两种类型皆有突破的靶点。
——c-Met——
cMet(mesenchymal-epithelialtransitionprotein)
受体酪氨酸激酶cMET最初在体内翻译成一条单链前体蛋白，经翻译后修饰而成为由二硫键连接的三维结构。成熟的cMET分子由一条分子量为50kDa的胞外α链及kDa的跨膜β链组成,cMET及其已知的唯一配体HGF(hepatocytegrowthfactor)在细胞的增殖、存活、侵袭、组织发育及器官再生等过程中扮演重要作用。HGF最初为非活性前体形式，经过丝氨酸蛋白酶催化而成熟。有活性HGF配体包含有N端结构域及Kringle结构域的α链及类似丝氨酸蛋白酶结构域的β链组成。HGF分子的N端结构域及K1区域同cMET高亲和度结合，并诱导HGFβ链上产生一个新的结合位点。由此，HGF同cMET形成一个紧密复合体，并启动信号转导过程。活性复合体的形成，会导致受体的多聚化、内吞、胞内激酶结构域中多个酪氨酸残基的磷酸化，从而激活多条信号级联通路，并与肿瘤的发展、侵袭及转移密切相关。
c-Met相关信号通路示意图
——c-MetADC——
1月4日，美国FDA授予靶向c-Met的抗体偶联药物（ADC药物）telisotuzumabvedotin(Teliso-V)突破性疗法资格，用于治疗晚期/转移性表皮生长因子受体(EGFR)野生型、c-Met过表达、疾病在铂类治疗期间或之后进展的非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。为Met突变的NSCLC治疗添砖加瓦。
Telisotuzumabvedotin是艾伯维开发的一款first-in-classADC，由抗c-Met人源化单抗ABT-通过缬氨酸-瓜氨酸连接子偶联于细胞毒素单甲基澳瑞他汀E(MMAE)构成。
此次BTD认定是基于一项正在进行的II期LUMINOSITY(StudyM14-)研究数据支持。该研究旨在确定最适合接受Teliso-V单药二线或三线治疗的c-Met过表达NSCLC人群，然后进一步评估在选定人群中的疗效。
——c-Met/EGFR双抗——
年5月21日，FDA首次批准了amivantamab-vmjw（商品名RYBREVANT），用于治疗在接受含铂化疗期间或之后病情进展、表皮生长因子受体（EGFR）基因第20号外显子有插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
Amivantamab是一种同时靶向EGFR和cMET的双特异性抗体，它能够通过阻断配体结合和在外显子20插入突变模型中降解EGFR和MET来破坏EGFR和MET信号功能，EGFR和MET在肿瘤细胞表面的存在也使得免疫效应细胞（如自然杀伤细胞和巨噬细胞）分别通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和吞噬机制靶向肿瘤细胞进行杀伤。
值得一提的是，amivantamab是FDA批准的用于治疗EGFR外显子20插入突变的首个靶向治疗药物。此次批准，是基于I期CHRYSALIS研究（NCT）的积极结果。amivantamab的推荐剂量基于基线体重，前4周每周一次给药，第一次给药分2天给完，4周后维持每2周一次给药。
在接受RP2D剂量amivantamab治疗的患者（n=）中，最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）是皮疹（86%）、输液相关反应（IRR，66%）、甲沟炎（45%）。其他不良事件为口腔炎（21%）和瘙痒（17%）。
Amivantamab抗体结构
Amivantamab双特异抗体采用1+1的非对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另外一个Fab结合EGFR靶点。该双特异抗体的生产采用cFAE（ControlledFab-armExchange）—两个带有单点突变的抗体分别在两个CHO细胞中表达纯化，然后在体外通过氧化还原进行组装（KR和FL突变是为了促进双特异抗体的形成）；另外，抗体的表达采用低岩藻糖的CHO细胞株，以此增加抗体的ADCC效应。
如果c-MetADC最终获得批准上市，将实现了几个跨时代意义。首先是ADC突破了Her2靶点的限制，其次，与双抗在肺癌领域胜利会师。期待更多创新性药物早日获批上市造福患者。