前言：年，肺癌诊疗领域继续涌现出了一大批具有深刻影响的大型研究，部分研究已经改变了临床诊疗。值此岁末之际，方便读者系统而全面的掌握今年肺癌领域的研究进展，ONCO前沿精心打造了“盘根究底，今“肺”昔比”栏目，对今年肺癌领域的重磅研究进行盘点。第一期，为读者带来的是EGFR通路的诊疗进展。上期谈到肺癌相关研究进展，这期谈谈联合治疗的数据进展。
四
联合治疗，大势所趋
在年第1版NCCN指南中，一代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗已经被纳入指南且推荐级别有所升高。目前，在EGFR这条通路，已经有了多款一代/二代/三代药物，因此，合理的联合治疗是优化治疗策略的常见手段，今年也有众多新的研究数据公布，但喜忧参半。
4.1
EGFR-TKI+放疗
晚期肺癌中，通过局部治疗对寡病灶的有效控制可以改善患者预后。根据疾病发展的过程，寡病灶可分为寡转移（基线即存在的转移灶）、寡残留及寡进展。今年的几项研究，为局部治疗手段处理寡病灶提供了依据。
寡残留：接受EGFR-TKI治疗后，若患者病灶退缩不明显，形成寡残留状态，给予局部治疗能否改善患者预后呢？今年，LungCancer杂志发表的ATOM研究结果支持这种做法。这项研究入组EGFR-TKI治疗3个月后存在寡残留的患者，寡残留定义为病灶数目≤4个，符合入组标准的患者接受放疗或手术治疗作为局部治疗的手段，局部治疗结束后继续进行TKI治疗直至疾病进展。这项II期临床研究虽然因入组缓慢而被提前关闭，从已经入组的数据来看，接受局部治疗组的PFS达到15.2个月，OS达到43.3个月，更重要的是，无患者出现SABR治疗相关的3度及以上不良反应。
寡转移：对于基线就存在寡转移的患者，今年，中国学者发起的SINDAS研究则再次为联合局部治疗提供了高级别循证医学证据。这项研究纳入转移灶个数≤5个且无脑转移的患者接受局部治疗，所有寡转移病灶均需要接受放疗。中位19.6个月随访后，单药治疗组和联合治疗组的PFS分别为12.5个月和20.2个月，疾病进展风险降低39%，OS分别为17.4个月和25.5个月，疾病死亡风险降低32%，差异均具有统计学意义。两组之间不良反应发生率相似。
4.2
吉非替尼+奥希替尼
今年ASCO年会公布了一项极有意思的联合研究设计——一代药物吉非替尼联合三代药物奥希替尼治疗携带EGFR敏感突变的患者。这项I/II期临床研究包括剂量爬坡和队列扩展两部分，基于I期剂量爬坡推荐的吉非替尼和奥希替尼的治疗剂量均为两款药物的全剂量。患者的ORR为82.5%，中位14.8个月的随访后，中位PFS尚未达到。3度级以上不良反应发生率分别为皮疹（3.7%），腹泻（11.1%）及皮肤干燥（0%）。
4.3
三代药物+血管靶向治疗
当一代EGFR-TKI与血管靶向的联合治疗已经有了高级别循证医学证据支持的时候，三代药物奥希替尼联合血管靶向治疗也开展了相关探索，研究结果于今年5月份发表于JAMAOncology杂志。共有49例患者入组，II期患者均接受奥希替尼和贝伐珠单抗的全剂量治疗（80mg，口服，每日一次和15mg/kg，每3周一次），患者12个月PFS率为76%，中位PFS为19个月。ORR为80%（39例PR和9例SD），DCR为%，6例有脑转移且病灶可评估的患者，颅内的ORR达到%（4例PR和2例CR）。患者中位OS尚未达到，1年OS率为89%。目前，更大规模的临床研究正在开展。
除了联合贝伐珠单抗外，三代药物联合另一款血管靶向药物——雷莫芦单抗后线治疗晚期NSCLC患者的研究同样公布了相关数据并发表于ClinicalCancerResearch杂志。基于I期剂量探索，患者后续的给药剂量确定为雷莫芦单抗10mg/kg，每两周给药一次，联合奥希替尼80mg，口服，每日一次。从安全性来说，3度及以上治疗相关不良反应发生率在有脑转移和无脑转移的患者分别为33%和20%，严重不良反应发生率为36%，并导致两例患者出现死亡。全组患者确认的ORR为76%，DCR为92%，中位反应持续时间为13.4个月。基线有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为87%和60%，DCR分别为87%和%。全组患者的中位PFS为11个月，6个月、12个月、24个月的PFS率分别为67%、50%和20%。基线有脑转移和无脑转移的患者，中位PFS分别为14.7个月和10.9个月。中位OS尚未达到。6个月、12个月、24个月的OS率分别为84%、76%和52%。
4.4
联合小分子血管靶向治疗——未来的曙光？
尽管一代EGFR-TKI联合大分子贝伐珠单抗遭遇滑铁卢，OS结果为阴性，但是，联合小分子血管靶向药物却展示了极好的前景。在一项纳入60例患者的I期临床研究中，安罗替尼联合厄洛替尼的ORR达到91.1%，DCR达到%，20个月PFS率为56.75%，中位PFS尚未达到；联合阿帕替尼也可将疾病进展风险降低30%。目前，多个探索一代EGFR-TKI联合小分子血管靶向治疗的研究正在进行中。
五
强强联合的滑铁卢
虽然联合治疗是目前临床研究领域的热点，但并不是所有的联合治疗都取得出色的结果，部分联合治疗策略，不仅未能提高疗效，反而增加了不良反应。
5.1
EGFR-TKI联合PARP抑制剂
前期研究发现，较低的BRCA1基因mRNA水平和接受厄洛替尼治疗后较好PFS有关，因此，理论上讲，PARP抑制剂可提高EGFR-TKI的疗效，但今年，LungCancer杂志发表的一项II期临床研究却并不支持这一基础研究发现。这项名为GOAL的II期随机对照研究共纳入例患者，结果发现，单药组和联合组的中位PFS分别为10.9个月和12.8个月，差异无统计学意义（HR=1.38，P=0.），两组OS分别为23.1个月和23.3个月，同样无统计学意义。而严重不良反应发生率提高了接近10个百分点。
5.2
EGFR-TKI联合免疫治疗
免疫治疗与靶向治疗分别代表了驱动突变阴性和阳性患者的突破性治疗手段。但是，两者“强强联合”时，却“王者变青铜”。今年BritishJournalofCancer杂志发表了一项探索性研究，该研究探索了携带EGFR敏感突变的患者，一线给予吉非替尼联合Durvalumab的疗效及安全性，这项I期、开放标签的多中心临床研究共纳入56例患者，给予全剂量两款药物治疗，结果发现，患者的ORR为63.3%，中位PFS为10.1个月，中位反应持续时间为9.2个月，在数据上与EGFR单药相似，但35%的患者出现肝功能受损并导致治疗终止。
5.3
EGFR-TKI联合EGFR抗体
阿法替尼是一款泛HER2抑制剂，西妥昔单抗是一款针对EGFR的单克隆抗体，今年10月份，JournalofClinicalOncology杂志发表的一项研究发现，两者联合增*不增效。
这项II期临床研究中，共计例患者接受治疗，联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为11.9个月和13.4个月，HR=1.01，P=0.94，差异无统计学意义。其他主要疗效参数，两组之间的差异同样无统计学意义：中位至治疗终止时间分别为12.7个月和12.2个月，HR=0.90，P=0.54；两组1年累计颅脑进展率分别为8%和14%；1年系统进展率分别为46%和34%；两组的ORR分别为67%和74%；中位至反应出现时间分别为2.0个月和1.94个月，反应持续时间分别为9.4个月和11.3个月；两组2年OS率分别为67%和70%。
5.4
EGFR-TKI联合抗血管生成
今年ESMO年会，来自日本的学者公布了奥希替尼±贝伐珠单抗在携带获得性TM突变患者中的疗效及安全性，结果却令人大跌眼镜——联合治疗效果更差。在这项研究中，中位PFS在联合治疗组和单药奥希替尼组分别为9.4个月和13.5个月（HR1.44,P=0.20），联合贝伐珠单抗治疗将疾病进展风险提高接近1.5倍，两组的中位OS分别为未达到和22.1个月（P=0.96），仅ORR在联合治疗组更优，两组分别为68%和54%。到底是什么原因导致了这一结果目前尚不得而知。
5.5
EGFR-TKI联合化疗
NEJ-研究发现，一线EGFR-TKI治疗的基础上进一步联合化疗不仅仅可以改善患者的PFS，同时可以将这种PFS的获益转化为OS的获益。但今年发表于JournalofThoracicOncology杂志的一项II期临床研究的最终OS分析，却并未发现这一规律。这项II期、多中心研究、开放标签的随机对照研究共纳入例患者接受随机化，更新后的PFS分别为16.2个月和11.1个月，差异有统计学意义（HR=0.67,P=0.），但是，与联合血管靶向治疗一样，这一PFS的获益未转化为OS的获益，联合治疗组和单药治疗组的OS分别为43.4个月和36.8个月，差异无统计学意义（HR=0.77,P=0.）。联合治疗组和单药治疗组最常见的3度及以上不良反应分别为乏力（5.6%vs.0），口腔黏膜炎（4%vs.0），厌食（4%vs.0），痤疮痒皮疹（1.6%vs.1.5%）和甲沟炎（1.6%vs.0）。
六
特殊人群的治疗
6.1
高龄人群
在临床试验中，高龄患者往往被排除入组，导致这部分患者的用药依据往往不足。今年5月，《JAMAOncology》发表的一项研究分析了高龄患者接受减量（mg）厄洛替尼的疗效及安全性。这项单臂、II期、前瞻性临床研究共纳入80例患者入组，患者中位年龄80岁，已经超过临床试验中通常规定的75周岁的上限。全组患者的ORR为60%，DCR为90%，全组人群的中位PFS为9.3个月，中位OS为26.2个月，数据均与非高龄患者接受全剂量厄洛替尼的疗效相似。安全性方面，14例患者出现3度及以上治疗相关的不良反应。这项研究提示我们，对于高龄患者，给予减量的厄洛替尼治疗是安全、有效的。
6.2
脑膜转移
脑膜转移一直被认为是灾难性的，这部分患者不仅治疗效果差，同时患者症状明显，严重影响患者生活质量，即使有靶向治疗的加持，患者的预后仍然不能令人满意。今年，几项前瞻性研究，尤其是涉及三代药物的研究为这部分患者的治疗带来了希望。
在一代EGFR-TKI治疗方面，TheOncologist杂志发表了一项厄洛替尼治疗脑膜转移患者的前瞻性II期临床研究。17例携带EGFR敏感突变的患者，中位PFS和OS仅为2.7个月和4.0个月。和既往研究数据相似，这提示一代EGFR-TKI入颅脑效果不佳，对脑膜转移的患者无法有效控制。
既然一代药物效果不佳，那三代药物效果如何呢？今年4月，JournalofThoracicOncology杂志公布了AURA-LM的结果，分析了标准剂量的奥希替尼治疗脑膜转移患者的疗效及安全性。结果发现，患者的ORR为55%，中位PFS和OS分别为11.1个月和18.8个月，尽管这一数据在数值上来说，与无LM转移的患者仍然有差异，但这仍然是一个十分重要的选择。
那么，奥希替尼加量能否给患者带来进一步获益呢？10月31日，AnnalsofOncology在线公布了一项II期临床结果，探索了奥希替尼mg治疗BM和LM的患者，LM组共计入组40例患者，患者的中位PFS和OS分别为8.0个月和13.3个月，这一数据和BLOOM研究的结果基本一致（PFS和OS分别为8.6个月和11.0个月），这提示，奥希替尼加量治疗脑膜转移的患者并无太大的意义。有趣的是，在几乎同时发表于JournalofThoracicOncology杂志的另一项研究则发现，TM突变阴性的脑膜转移的患者接受奥希替尼治疗也有疗效。这项回顾性研究共入组了例脑膜转移的患者。TM突变阳性和阴性的脑膜转移患者，中位OS分别为10.1个月和9.0个月，差异无统计学意义。
6.3
TM突变阴性
早在AURA1研究中，61例TM突变阴性的患者接受奥希替尼治疗观察到了奥希替尼在这部分患者中的轻度疗效。今年，部分研究则提供了进一步数据。在Nazartinib（EGF，一款新型三代EGFR-TKI类药物）的I期研究中，11例TM突变阴性的患者，结果发现，3例患者疗效评估为PR，5例患者疗效评估为SD，整体ORR和DCR分别为27.3%和72.7%，而Lazertinib的1-2期临床研究中，19例TM突变阴性的患者，ORR达到37%。而今年，LungCancer发表的TREM研究则是迄今为止最大样本含量的分析。这项研究共纳入例患者，分别有60%（例）和26%（52例）的患者TM突变为阳性和阴性，虽然阳性患者比阴性患者的疗效更好，但阴性患者的数据同样令人激动。TM突变阳性和阴性患者的ORR分别为60%和28%（P=0.），PFS分别为10.8个月和5.1个月（P=0.），OS分别为22.5个月和13.4个月（P=0.）。这提示我们，即使对于TM突变阴性的患者，在某些特殊情况下，三代药物也可以作为一种尝试。
6.4
少见突变的治疗
今年关于少见突变的治疗虽然缺乏前瞻性数据，但随着靶向药物在临床应用的逐渐普及，基于真实世界中的超大样本含量的研究在一定程度上弥补了这一不足。今年，JournalofThoracicOncology杂志发表了阿法替尼治疗非经典突变的真实世界研究，这项研究纳入了近例患者，是目前为止样本含量最大的数据。研究根据突变类型分为以下5种：携带TM突变；2、携带20插入突变；3、主要少见突变，包括GX、LQ和SI突变，联合或不联合除TM及20插入的其他突变；4、复合突变；5、其他突变。结果显示，在例未经过TKI治疗的患者中，阿法替尼治疗主要少见突变、复合突变、其他少见突变，某些20插入突变的ORR分别为60.0%、77.1%、65.2%和24.3%，中位至治疗失败时间分别为10.8个月、14.7个月、4.5个月和4.2个月，中位DoR分别为17.1个月、16.6个月、9.0个月和11.9个月，这为阿法替尼治疗非经典突变提供了更加详实的数据。
EGFR第20外显子插入突变一直是临床治疗的难点，从今年公布的几项研究来看，这一突变的治疗目前正在迎来改变。今年ESMO年会公布了TAK治疗这一突变的疗效及安全性。研究共纳入28例患者，全组患者的ORR为43%，DCR为86%，中位响应持续时间为14个月，中位PFS为7.3个月，12个月PFS率为33%，不同插入类型的患者对TAK-均有响应。而波奇替尼治疗这部分患者的样本含量则相对更大，研究共纳入90例患者，中位治疗线数为两线，患者的ORR为35.1%，DCR为70%，中位PFS为5.5个月，14例有中枢神经系统转移的患者，ORR为28.6%。
三代药物加量同样展示了一定的治疗效果。这项研究共纳入21例患者，给予加量的奥希替尼治疗后，患者的ORR和DCR分别为25%和60%，中位PFS为9.7个月，是目前为止获得的最好的PFS的数据。
除此以外，两款抗体偶联药物——JNJ同样展示了非常好的应用前景。JNJ是一款针对EGFR-MET的双特异性抗体，从I期的数据来看，该药治疗携带20插入突变患者的ORR为36%，临床获益率（PR或SD超过11个月）为67%，中位PFS为8.3个月，3度及以上不良反应发生率为36%。
小结
笔者认为，今年在EGFR这条通路的最大突破来自靶向的术后辅助治疗，其次，众多研究更新后的OS数据为争论不休的治疗策略选择问题带来了更加全面和客观的诊疗依据。目前，在EGFR这条通路，一代/二代/三代药物的单药及联合应用均建立了成熟的诊疗模式，但是，目前在以下治疗领域，循证医学证据相对不充分：1、三代药物一线联合化疗。目前，FLAURA-2研究正在进行中，从今年ESMO-Asian公布的数据来看，这一联合治疗显示了良好的耐受性，但长期获益不明确；2、TKI诱导治疗。目前，TKI类药物诱导治疗的疗效及安全性上缺乏大样本数据；3、三代药物耐药后的治疗选择。目前，化疗是最常见的治疗选择，尽管针对MET突变等有了相应的治疗药物，但整体治疗效果并不令人满意，从目前来看，抗体藕连药物因为不基于突变特点选择治疗人群，应用前景值得
